Friday, November 29, 2013

ഒരു കോശത്തിന്റെ മരണം പ്രവചിക്കാനാകുമോ ?

 ജൈവ കോശങ്ങൾ സ്വയം നടത്തുന്ന വിഭജനം ആണ്  ജീവികളുടെ വികാസത്തിന് ആധാരമായിട്ടുള്ളത്. ഓരോ കോശത്തിനും ഈ വിഘടിക്കാനുള്ള കഴിവിന് പരിമിതമാണ്. അതായത്  മരണത്തിനു മുന്പ് പരിമിതമായ തവണകൾ മാത്രമേ  ഒരു കോശത്തിനു വിഘടനം സംഭവിക്കുകയുള്ളൂ. ഇങ്ങനെ വിഭജിക്കാനുള്ള കഴിവ് കുറഞ്ഞു വരുന്നതോടെ കോശങ്ങളുടെ ജീർണനം (senescence) ആരംഭിക്കുന്നു. ഈ ജീർണനത്തിന്റെ പ്രധാന കാരണം ക്രോമസോമുകളുടെ അറ്റം സംരക്ഷിക്കുന്ന ടെലോമറുകളുടെ (telemores) ചെറുതാവൽ ആണ് . ഫ്രാൻസിലെ ഇക്കൊൾ നോർമൽ സുപീരിയോർ (École normale supérieure) ഇൻസ്റ്റിറ്റ്യൂട്ടിലെ   കെ ഡുവോ ഡക് , ഡി ഹോൾസ്മാൻ എന്നിവർ  ഈ പ്രവര്ത്തനം നിയന്ത്രിക്കപ്പെടുന്നതിനെ വിശദീകരിക്കുന്ന സ്റ്റാറ്റിസ്റ്റിക്കൽ മാതൃക [1] രൂപപ്പെടുത്തിയിരിക്കുന്നു. ഇത് പ്രകാരം ഒരു കോശം ജീവിക്കുമോ മരിക്കുമോ എന്നുള്ള പ്രവചനം സാധ്യമാകും.

ജൈവ കോശങ്ങളിൽ ജനിതക വിവരങ്ങൾ വഹിക്കുന്ന ഘടനകൾ ആണ് ക്രോമസോമുകൾ. ഇവയിൽ ഡി എൻ എകൾ, ആർ എൻ എകൾ പ്രോടീനുകൾ എന്നിവ അടങ്ങിയിരിക്കുന്നു. ഈ ക്രോമസോമുകൾ ആണ് ഒരു കോശത്തിന്റെ 'വിധി' നിർണയിക്കുന്നത്. എന്നാൽ ഇവക്ക് ചില അസ്ഥിരതകൾ ഉണ്ട്. ക്രോമസോമുകളുടെ അറ്റവും  ഇരുപിരിയൻ ഗോവണി പോലുള്ള ഡി എൻ എകളിലെ ക്ഷതവും തമ്മിൽ തിരിച്ചരിയാനുള്ള ശേഷി കോശങ്ങൾക്കില്ല. അതിനാൽ 'നഗ്നമായ' ഒരു ക്രോമസോം അറ്റം കണ്ടാൽ കോശം ഡി എൻ എ റിപ്പയർ ചെയ്യാനുള്ള പ്രവര്ത്തനം (പൊട്ടിയ ഡി എൻ  എകളെ സ്ടിച്ച് ചെയ്യുന്ന പ്രക്രിയ)  തുടങ്ങുകയും അതുവഴി അനാവശ്യമായ ക്രോമസോം കൂരിച്ചേരൽ (chromosome fusion) സംഭവിക്കുകയും ചെയ്യും. ഈ ക്രോമസോം ഫ്യൂഷൻ ജനിതക വസ്തുക്കളുടെ ഇരട്ടിക്കൽ (replication of genetic material) ഇല്ലാതാക്കുന്നു. ഇതിൽ നിന്ന് ക്രോമസോമുകളെ രക്ഷിക്കുന്നത്   ടെലോമർ തൊപ്പികൾ  ആണ് ! ക്രോമസോമുകളുടെ അറ്റത്ത് കാണപ്പെടുന്ന ഡി എൻ എ കളുടെ പ്രത്യേക ഘടനയാണ് ഈ ടെലെമോറുകൾ.  പ്രായമാകുമ്പോൾ കോശങ്ങൾ വിഭജിച്ച് റീജനറേറ്റ് ടിഷ്യൂകൾ (പ്രവര്ത്തനം നിലച്ച ടിഷ്യൂകളെ അപനിർമാണം ചെയ്ത് ഉണ്ടാവുന്നവ) ആകുന്നു. ഈ പ്രക്രിയയിൽ ടെലോമറുകൾ ചെറുതാകുകയും ക്രോമസോമുകൾ അസ്ഥിരമാകുകയും ചെയ്യുന്നു . ടെലോമറുകളുടെ നീളം നിശ്ചിത പരിധിയിൽ കുറയുമ്പോൾ കോശങ്ങൾ സ്വയം നശിക്കാനുള്ള പ്രവര്ത്തനം ആരംഭിക്കും. 

     ചില കോശങ്ങളിൽ ടെലോമറുകളുടെ നീളം കുറയുന്നതിനെ തടയാനായി ടെലോമറേസ് (telomerase) എന്ന എൻസൈമുകൾ പ്രവര്ത്തിക്കുന്നു. ഇവ ടെലോമറുകളുടെ നീളം വർദ്ധിപ്പിക്കുന്ന എൻസൈമുകൾ ആണ്. ഉദാ: ബീജ കോശങ്ങൾ (germ cells),  ധാതു കോശങ്ങൾ (stem cells), യീസ്റ്റ് കോശങ്ങൾ . ഇവയിൽ യീസ്റ്റ് കോശങ്ങളിലാണ്  ഡുവോ ഡക്കും  ഹോൾസ്മാനും   പഠനം നടത്തിയത്. ഇത്തരം സെല്ലുകളിലെ ടെലോമറുകളുടെ നീളങ്ങളിൽ ഒരു ചലനാത്മക സംതുലനാവസ്ഥ  (dynamic equilibrium) നിലനില്ക്കുന്നു. 

ടെലോമറുകളും അവയുടെ നീളത്തിലുള്ള വ്യതിയാനങ്ങളും . (കടപ്പാട് : ഫിസിക്കൽ റിവ്യു  ലെറ്റെർസ്  )








ചുറ്റുപാടിലുള്ള  സിസ്റ്റങ്ങളുമായി സംപർക്കത്തിലിരിക്കുന്ന ഒരു സിസ്റ്റത്തെ പഠക്കുന്ന ഭൗതികശാസ്ത്ര ശാഖയാണ്‌   സ്റ്റാറ്റിസ്റ്റിക്കൽ മെക്കാനിക്സ് . ഇതിലെ റാന്റം നടത്തം (random walk) ഉപയോഗിച്ചാണ്  ഇവർ ഈ ബയോളജിക്കൽ സിസ്റ്റത്തെ വിവരിച്ചത്. ഇത് ഒരു കള്ളു കുടിയന്റെ നടത്തം പോലെയാണ് . അയാൾ  ആദ്യത്തെ സ്റ്റപ്പ് മുന്നോട്ട് വച്ചെങ്കിൽ അടുത്ത സ്റ്റപ്പ്  പിന്നോട്ടായേക്കാം. തുടങ്ങിയ സ്ഥലത്തു നിന്ന്  ഒരുപാട് സ്റ്റെപ്പുകൾക്ക് ശേഷമുള്ള അയാളുടെ ദൂരം സ്റ്റെപ്പുകളുടെ എണ്ണത്തിന്റെ വർഗ മൂലത്തിനു (square  root) നേര അനുപാതത്തിൽ ആയിരിക്കും. ടെലോമറുകളുടെ കാര്യത്തിൽ നീളം കുറയലും കൂടലുമാണ് ഇത്തരത്തിലുള്ള റാന്റം പ്രക്രിയ. ഇവിടെ മുൻ പരഞ്ഞതിൽ നിന്ന് ഒരു വ്യത്യാസം ഉണ്ട് . പരീക്ഷണ ഫലങ്ങളനുസരിച്ച്  ഓരോ വിഭജനത്തിലും  നിശ്ചിത അളവിൽ ടെലോമറുകളുടെ നീളം കുറയുന്നു. എന്നാൽ നീളം കൂടുന്ന പ്രക്രിയ പൂർണമായും ക്രമമില്ലാത്തതും (random) ടെലോമറുകളുടെ നീളത്തിനനുസരിച്ച് മാറുന്നതും ആണ്.  വലിയ ടെലോമറുകളിൽ നീളം കൂടാനുള്ള സാധ്യത കുറവും, ചെറിയവയിൽ കൂടുതലും ആണ്. അതായത് കള്ളുകുടിയൻ തുടങ്ങിയ സ്ത്ഹലത്ത്തിന് അടുത്താണെങ്കിൽ അകലേക്ക് ചാടാനും അകലയാണെങ്കിൽ അടുത്തേക്ക് വരാനും നോക്കും. ഇത്തരം സ്റ്റാറ്റിസ്റ്റിക്കൽ  ചലന ക്രമ നിയമങ്ങൾ വച്ചാണ്  ടെലോമറുകളുടെ വിതരണക്രമത്തിൽ എത്തിചേർന്നത്. 

കടപ്പാട് : ഫിസിക്കൽ റിവ്യൂ  ലെറ്റെർസ് 

      ഒരുപാട് വിഭജനത്തിനു ശേഷം ഈ വിതരണക്രമം ഒരു സ്ഥിരാവസ്ഥയിൽ (steady state) എത്തിച്ചേരുന്നു.  ഈ സ്തിരാവസ്തയിലുള്ള വിതരണക്രമത്തിന്റെ സമവാക്യമാണ് ഡുവോ ഡക് , ഹോൾസ്മാൻ എന്നിവർ കണ്ടെത്തിയത്. ഇത് വഴി ഈ വിതരണക്രമത്തിന്റെ ശരാശരി (mean), വേരിയൻസ് (variance) എന്നിവ മാത്രമല്ല, അതിലുള്ള ഏറ്റവും ചെറിയ ടെലോമറിന്റെ നീളം ഒരു നിശ്ചിത അളവിനും കുരവാവാനുള്ള സാധ്യതയടക്കം കണ്ടെത്താം. ഇതിലൂടെ ഒരുപാട് വിഭജനം നടന്ന കോശം അടുത്ത വിഭജനത്തോടു കൂടെ സ്വയം നശീകരണം തുടങ്ങാനുള്ള സാധ്യത കണക്കിലാക്കാവുന്നതാണ് . ഇത് ടെലോമറേസിന്റെ പ്രവർത്തനത്തെ വളരെയധികം ബന്ധപ്പെട്ട് കിടക്കുന്നു. യീസ്റ്റ് കോശങ്ങളിലെ ഈ മരണ സാധ്യത $10^{-38}$ മാത്രമാണ് . പരീക്ഷണ ഫലങ്ങൾ ഈ മാതൃകയിൽ ചേര്ത്ത് മറ്റ് കോശങ്ങളിലും പ്രവചനം നടത്താം എന്നുള്ളതാണ് ഇതിന്റെ ഗുണം. 
    
     പ്രായമാകൽ, കാൻസർ തുടങ്ങിയ ജൈവശാസ്ത്ര പ്രശ്നങ്ങലിൽ ടെലോമറേസിന്റെ പ്രവർത്തനം എത്രമാത്രം സ്വാധീനിക്കുന്നു എന്ന് മനസ്സിലാക്കുന്നതിൽ ഈ പഠനം വളരെയധികം ഉപകാരപ്പെട്ടേക്കും. കൃത്രിമമായി ടെലോമറേസിന്റെ പ്രവർത്തനം വർദ്ധിപ്പിച്ചാൽ ജീർണതയുടെ (senescence) സാധ്യത കുറയുക്കാനും പ്രായമാകൽ (ageing) തടയാനും സാധിക്കും. എന്നാൽ ഈ അമരത്വ ശ്രമത്തിനു നാം വളരെ വലിയ വില കൊടുക്കേണ്ടി വന്നേക്കും. കാരണം അനിയന്ത്രിതമായ കോശവിഭജനം കാൻസറിനു വഴിവക്കും. നേരെമറിച്ച് ടെലോമറേസിന്റെ പ്രവർത്തനം കുറയ്ക്കുക വഴി ട്യൂമർ വളർച്ചയെ മുരടിപ്പിക്കാം.  എന്നാൽ അത് വളരെപ്പെട്ടെന്നുള്ള പ്രായമാകലിനു കാരണമാകും. ഡുവോ ഡക്കിന്റെയും  ഹോൾസ്മാന്റെയും  ഗവേഷണ ഫലങ്ങൾ ഇത് രണ്ടിനുമിടയിലുള്ള സമനിലാ മാർഗത്തിലേക്കുള്ള ഒരു സുപ്രധാന പടവാണു. 

Note: ഇത് Physical Review Letters  നവം. 27, 2013  ഇൽ   വന്ന The Life and Death of Cells  എന്ന ലേഖനത്തിനെ ആധാരമാക്കി എഴുതിയതാണ്. 
[1] K. Dao Duc and D. Holcman Phys. Rev. Lett. 111, 228104 (2013), Computing the Length of the Shortest Telomere in the Nucleus